Alteraciones de la Epigenómica
Tabaco y enfermedad cerebrovascular:
El
consumo de tabaco constituye la primera de causa de pérdida de salud, así como
de muerte prematura y evitable en los países desarrollados. Los fumadores
presentan, en conjunto, un exceso de mortalidad sobre los no fumadores del 70
%, siendo estimada su frecuencia en 5.000.000 de muertes por año, estimándose
que para el año 2.020, este número aumente a 9.000.000 de muertes por año.
El consumo
de cigarrillos casi duplica el riesgo de una persona de sufrir un accidente
cerebrovascular (ACV) isquémico, independientemente de otros factores de
riesgo. Es responsable directamente de un mayor porcentaje del número total de
ACV en adultos jóvenes.
También
aumenta el daño que resulta del ACV al debilitar la pared endotelial del
sistema cerebrovascular. Esto conduce a un mayor daño del cerebro por los
eventos que ocurren en la etapa secundaria del ACV.
En estudios
de grandes cohortes y de casos control han hallado consistentemente un riesgo
relativo de ACV de 2 a 4 veces mayor en fumadores que en no fumadores.
Los estudios
mas recientes que han usado clasificaciones mas precisas, confirmaron los
efectos diferenciales del tabaco en los distintos subtipos de ACV. En fumadores
actuales, el riesgo de hemorragia subaracnoidea es de cerca de 5, el riesgo
relativo de infarto cerebral es de 2,5, y el de hemorragia intracerebral es de
1,5 a 3. La proporción de ACV isquémico está en relación con el número de
cigarrillos que fuman en un día. Los fumadores tienen un riesgo de sufrir un
ictus 3 veces mayor. El riesgo se incrementa con el número de cigarrillos por
día: mas de 20 cigarrillos es de 5, menos de 20 es de 3.
El fumador
pasivo también tiene riesgo de ictus porque aumenta el riesgo de progresión de
aterosclerosis.
El estudio
ARIC, un estudio de cohorte de 10.914 adultos de mediana edad que fueron
seguidos por 3 años, encontró que la exposición activa al humo de cigarrillo
aumenta la progresión del grosor las capas íntima y media de la arteria
Carótida en un 50 %, y que la exposición pasiva se asoció a una progresión del
20 %, cifra similar a los ex - fumadores.
Además de la
nicotina, el tabaco contiene 19 carcinógenos conocidos y mas de 4.000
sustancias químicas.
Por ejemplo,
en la fase gaseosa: acetona, acetonitrilo, acetileno, amoníaco, dióxido de
carbono, monóxido de carbono, metano, piridina, metilclorhidrato, 2-butano,
3-picolina, etc.
En la fase
sólida o de partículas: anilina, benzapireno, hidracina, naftalina,
metilnaftalina, tolueno, fenol, pirene, agua, 2-naftilamina.
Fumar es una
forma muy adictiva de consumir nicotina, porque al inhalar el humo los pulmones
lo reciben rápidamente y en aproximadamente 10 segundos está en el cerebro. En
los fumadores regulares, las concentraciones de nicotina se acumulan en la
sangre.
El
tabaquismo resulta en una pérdida promedio de 3 a 9 años de vida en una
persona.
La nicotina
actúa a diferentes niveles:
1. Acción
sobre el Sistema Nervioso Autónomo (SNA) y Sistema Nervioso Central (SNC).
2. Alteraciones
del sistema de coagulación.
3. Alteraciones
lipídicas.
4. Disfunción
endotelial.
A
continuación se explicará en detalle las acciones de la nicotina sobre lo
anteriormente citado:
Sistema de
coagulación: favorece la agregación plaquetaria a partir del aumento
de catecolaminas y de la alteración de la función de la membrana plaquetaria.
La nicotina tiene efectos trombogénicos derivados de la interacción de ésta con
el metabolismo prostaglandínico. En modelos animales, la nicotina inhibe la
síntesis de prostaciclinas, y se ha observado un aumento relativo de Tromboxano
A2. Este desbalance prostaglandínico, conduce a un estado protrombótico. Se
favorece la formación del factor de Von Willebrand. La alteración de la
relación prostaciclina/Tromboxano A2 (con aumento de éste último) y la
expresión del factor de Von Willebrand potencian el efecto trombogénico. Hay
aumento de la trombina, induciendo la agregación plaquetaria, especialmente en
los sitios de estenosis vascular o rotura de placas. Aumenta el fibrinógeno que
incrementa aún mas el riesgo.
Alteraciones
lipídicas: como consecuencia de la liberación de catecolaminas y
ACTH, se incrementa la lipólisis, lo cual genera un aumento de ácidos grasos
libres en sangre, que en el hígado son convertidos en lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL). Al incrementarse de los niveles de ésta, aumentan
secundariamente las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de baja
densidad (LDL). A su vez se ha observado que las lipoproteínas de alta densidad
(HDL) disminuyen. Esto conduce a un estado de hipercolesterolemia a expensas de
la LDL y una menor depuración del colesterol intracelular, factores que
favorecen la deposición lipídica en la íntima vascular y la formación de
estrías grasas.
Tabaquismo y células endoteliales
El ON producido por la sintetasa de ON
endotelial es central en la regulación del tono vascular. El tabaquismo se
asocia con reducción del nitrato (un producto final del metabolismo del ON) y
de la vitamina C en plasma. La biodisponibilidad del ON puede descender por menor
producción por alteraciones en el endotelio o por mayor consumo por ROS,
esencialmente supéroxido. El tabaco induce apoptosis de las células
endoteliales y el efecto se bloquea mediante el agregado de n-acetil- cisteína,
un fuerte antioxidante.
El tabaquismo induce la expresión de CD11b
en monocitos de sangre periférica, ligando para la molécula de adhesión
intercelular-1. El fenómeno se asocia con mayor adherencia de los leucocitos a
las células endoteliales, efecto que se atenúa in vivo con la administración de
vitamina C.
Tabaquismo y
apoptosis: La fase de ejecución de la apoptosis está media- da por
una familia de proteasas con residuos cis- teína denominadas caspasas, que
parecen ser los mediadores finales de la apoptosis. Numerosas evidencias han
demostrado que la inhibición de las caspasas reduce la apoptosis celular
inducida por diferentes estímulos Pero quizás, la altera- ción celular que con
más frecuencia se ha asocia- do a la apoptosis es el corte del ADN en frag-
mentos de 180-200 pares de bases (pb) o múltiplos de los mismos que aparecen
como resultado de la digestión del ADN por endonucle- asas16. Este ADN,
cuando se analiza mediante electroforesis, aparece como una escalera de ban-
das que da el clásico patrón de "DNA ladder".
Disfunción endotelial: el tabaco produce lesión endotelial a través de cambios estructurales a nivel celular y modificaciones en la función del endotelio.
Thiberi ha demostrado que la nicotina promueve la conversión fenotípica de las células musculares lisas, de un fenotipo contráctil a uno secretor.
Otros investigadores han demostrado que la nicotina y la cotidina son mutagénicas para los miocitos vasculares.
Bylock y asociados encontraron evidencia de injuria ultraestructural en el endotelio de las arterias uterinas de mujeres fumadoras (edema celular, vacuolización citoplasmática, edema mitocondrial, irregularidad de la superficie luminal y edema subendotelial).
La nicotina aumenta la permeabilidad vascular y altera el transporte intercelular, produce incremento de la producción de endotelina (potente vasoconstrictor) e inhibe la enzima óxido-nítrico sintetasa. Estas alteraciones conducen a disfunción endotelial e incrementan el estrés hemodinámico sobre el endotelio y por lo tanto, la lesión de éste.
Cucina y col. encontraron niveles significativamente elevados de factor fibroblástico básico que estimula la proliferación de tejido conectivo y niveles bajos de factor transformador de crecimiento beta 1, que es un inhibidor en altas concentraciones de la proliferación de los miocitos. Hay trabajos que confirman estos hechos y además demuestran que hay formación de moléculas de adhesión que favorecen la migración de monocitos al espacio subendotelial. De ahí, se deduce que la nicotina estimula la proliferación fibroblástica y de células musculares lisas y su conversión en células secretoras de matriz extracelular, fenómenos patológicos esenciales en el desarrollo de una lesión aterosclerótica.
Tabaquismo y trombogénesis
Plaquetas: La activación plaquetaria y la isquemia focal han sido involucradas
en muerte súbita cardíaca, cuyo riesgo está desproporcionadamente elevado en
fumadores. Asimismo, en estos últimos hay evidencia de mayor recambio
plaquetario y de aumento de la excreción urinaria del metabolito del tromboxano
-un marcador de activación de plaquetas in vivo. Las plaquetas expresan en
forma constitutiva sintetasa de ON y el ON puede regular la activación de
plaquetas. Las células de fumadores generan menos ON, defecto que puede
corregirse en forma parcial con la administración de vitamina C.
Fibrinógeno: El fibrinógeno circulante, un factor de riesgo cardiovascular,
está elevado en fumadores. Además, la proteína puede sufrir modificación por
nitratos con lo cual aumenta su interacción con trombina y se acelera la
formación del coágulo. Los fumadores activos (aún después de 24 horas de
abstinencia) tienen mayor concentración de factor tisular y el tabaquismo
también altera los mecanismos normales de anticoagulación. La exposición de
células endoteliales al tabaco se asocia con menor producción de prostaciclina.
Varias investigaciones mostraron una asociación entre el tabaquismo y la
disfunción endotelial. Lo mismo ocurre en sujetos expuestos pasivamente al humo
del cigarrillo. En fumadores crónicos, el trastorno mejora con la
administración de vitamina C pero el beneficio no es sostenido. En forma
llamativa, la tetrahidrobiopterina, un antioxidante que también es cofactor de
la sintetasa de ON, mejora la función del endotelio en individuos fumadores. En
cambio, la tetrahidroneopterina -un compuesto con propiedades antioxidantes
semejantes pero sin efecto sobre la sintetasa de ON- no modifica la función del
endotelio en sujetos que fuman.
Factores no
nicotínicos: Una serie de
agentes químicos de diversa estructura molecular son o generan radicales libres
por metabolismo y biotransformación.
El principal
grupo de radicales libres, es el complejo quinona/ hidroxiquinona, el cual se
comporta como agente reductor del oxigeno molecular y produce anión superóxido.
El humo del
cigarrillo contiene 300 a 500 partes por millón de óxido nítrico, el cual al
reaccionar con oxigeno produce peróxido de hidrógeno, involucrado en el daño
endotelial.
La fase
gaseosa del humo del cigarrillo, constituido por oxigeno y monóxido de carbono,
producen un estado de cambio, en el cual se convierte el óxido nítrico en dióxido
de nitrógeno.
La
hemoglobina humana es capaz de captar óxido nítrico, dióxido de nitrógeno,
peróxido de hidrógeno, dióxido de carbono, aldehídos y trazas de otros
elementos y sustancias carcinogénicas presentes en el humo. Estos componentes
producen daño en las células endoteliales.
El humo del
cigarrillo también está asociado al incremento en la adhesión de monocitos y
plaquetas al endotelio, de la mieloperoxidasa, oxidando las membranas
celulares, lo cual libera lípidos biológicamente activos. Además la hipoxia
crónica causa replicación de las células musculares lisas y acumulación en la
matriz extracelular, resultando en la remodelación de la pared vascular.
Se han
evidenciado alteraciones prostaglandínicas. Se ha demostrado aumento de
Isoprostano y disminución de los niveles de prostaciclinas, L-arginina y
L-citrulina en arterias y venas umbilicales, los cuales están relacionados con
efectos vasoconstrictores directos.
Consumo de
alcohol:Los mecanismos de acción incluyen efecto antiplaquetario,
incremento de la lipoproteína de alta densidad, antioxidación, reducción de la
producción de endotelina-1 e incremento de la producción de óxido nítrico
sintetasa endotelial. No hay una evidencia clara del efecto benéfico de la
ingesta leve a moderada de alcohol en el riesgo de ACV. Es posible que
disminuya los ACV isquémicos pero no los hemorrágicos, y la razón es que la
causa principal de los ataques hemorrágicos es la HTA y su ingesta crónica
produce HTA (44).
bibliografía
R. Ramírez Chamond, J. Carracedo Añón, C. Moreno Aguilar y F. Guerra
Pasadas. Apoptosis y enfermedad. Servicio
de Alergia y Unidad de Investigación. Hospital Universitario Reina Sofía.
Córdoba.
Alcaráz P.
Tabaco y accidente cerebrovascular. Revista
de Posgrado de la via Cátedra de Medicina - N° 127 – Mayo 2003 Pág. 18-20
Moreno V.P., García-Raso A., García-Bueno
M.J., Sánchez-Sánchez C.,, Meseguer E.,
Mata R., Llamas P. Factores de riesgo vascular en pacientes con ictus
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2008.
