Alteraciones en la genómica de la Enfermedad Cerebrovascular

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos que están producidos por un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa (sistema Oxphos), la ruta final del metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis del trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés). Parte de los polipéptidos que componen este sistema están codificados en el ácido desoxirribonucleico (DNA) mitocondrial y, en los últimos años, se han descrito mutaciones que se han asociado con síndromes clínicos bien definidos. Las características genéticas del DNA mitocondrial, herencia materna, poliplasmia y segregación mitótica, confieren a estas enfermedades propiedades muy particulares. Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy heterogéneas y afectan a distintos órganos y tejidos por lo que su correcto diagnóstico implica la obtención de datos clínicos, morfológicos, bioquímicos y genéticos.

El tipo de herencia del sistema genético mitocondrial, su localización en un organelo citoplasmático, la disposición contínua de los genes sin nucleótidos intermedios ni intrones y la poliplasmia (alto número de copias en cada célula) proporcionan caracteres genéticos que los diferencian claramente de los del DNA nuclear. Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000 copias de mtDNA dependiendo del tejido, pasando por unos cuantos cientos en los espermatozoides y hasta unas 100 000 en el oocito. Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 moléculas.

Herencia materna. El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente. Además, las mitocondrias que puedan entrar en el óvulo fecundado se eliminan por un proceso activo.

Alta velocidad de mutación. El mtDNA presenta una tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la del DNA nuclear. Este fenómeno puede estar causado porque en la mitocondria se producen continuamente radicales de oxígeno, como consecuencia de la oxidación final de los compuestos carbonados, que pueden dañar a un DNA que no está protegido por proteínas. Debido a este hecho, la variación de secuencias entre individuos de una misma especie es muy grande, hasta unos 70 nucleótidos, y en un mismo individuo se estará generando, a lo largo de la vida, una pequeña heterogeneidad en el mtDNA. De este modo, se ha llegado a proponer que la disminución en la capacidad respiratoria de los tejidos que tiene lugar en el envejecimiento pueda ser debida a una acumulación de este daño mitocondrial Esta teoría tiene su primera evidencia en un trabajo del grupo de Attardi, que documenta que las mitocondrias se deterioran con la edad como consecuencia de la acumulación de mutaciones.¹⁵ Las variaciones de secuencia existentes entre diferentes individuos han resultado muy útiles para estudios antropológicos, etnológicos y forenses, y es la base de la hipótesis de que el hombre desciende de una mujer que vivió en Africa hace unos 250 000 años ("Eva mitocondria").

Las enfermedades originadas por daños en el genoma mitocondrial tienen en común el estar producidas por una deficiencia en la biosíntesis de ATP, ya que toda la información que contiene este DNA está dirigida a la síntesis de proteínas componentes del sistema Oxphos.  Las manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de las siguientes: desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, ptosis, oftalmoplejia, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías, acidosis metabólica y otras más secundarias.

Cabe mencionar que alguna de las mutaciones, como la A3.243G, puede estar relacionada con muy diversos fenotipos clínicos como sindromes de encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebrovasculares.

Factor de riesgo genético 

En el estudio de Framingham se ha encontrado que los hijos de pacientes que han un sufrido una ACV tienen 1.5 veces mayor riesgo de sufrir un ACV (10). Adicionalmente se ha encontrado que la presencia de los genes PDE4D (gen de la fosfodiesterasa 4) y ALOX5AP (de la proteína activadora de la lipoxigenasa 5) incrementa el riesgo de sufrir un ACV. Se ha descrito una forma heredada de ACV (CADASIL) la cual consiste en cambios en la sustancia blanca de tipo leucoencefalopático y deterioro cognitivo. Recientemente se han encontrado genes que codifican la constitución de la pared de los vasos cerebrales que ocasionan malformación de estos y predisponen al desarrollo de hemorragia subaracnoidea, malformaciones arteriovenosas, malformaciones cavernosas cerebrales entre otras 

Homocisteína: un meta-análisis de 27 estudios indicó que la elevación en los niveles de homocisteina (mayor de 15 micromoles / litro) esta asociada con un incremento en el riesgo de enfermedad vascular coronaria, enfermedad arterial periférica, ACV y tromboembolismo venoso (39). Los incrementos en los niveles de homocisteína pueden ocurrir con la edad, la menopausia, el hipotiroidismo, los bajos niveles plasmáticos de vitaminas (B6 , B12 y folatos) y la falla renal crónica. Después de ajustar para los factores convencionales de riesgo vascular, una disminución en un 25 por ciento de los niveles de homocisteína se asoció con un 11 por ciento de disminución del riesgo de enfermedad arterial coronaria y un 19 por ciento de disminución del riesgo de ACV. Los mecanismos descritos que median el riesgo son un incremento en el estrés oxidativo, la proliferación del músculo liso vascular, la activación del factor V, la inhibición de la proteína C y un incremento en la agregabilidad plaquetaria. El estudio VITATOPS (Vitamins To Prevent Stroke) actualmente en curso evalúa el efecto preventivo de ACV con suplemento de vitaminas B6, B12 y ácido fólico en pacientes con ACV previo.

Fibrinógeno: es un componente importante de la vía de la coagulación, un determinante mayor de la viscosidad plasmática y es también un reactante de fase aguda. Los niveles plasmáticos de fibrinógeno están en parte genéticamente determinados, pero el incremento de la edad, del tejido adiposo, la diabetes y la menopausia están también asociados con un incremento en sus niveles. El consumo de cigarrillo aumenta los niveles de fibrinógeno de una manera dosis dependiente y reversible con la suspensión de éste. Se ha encontrado que los individuos con niveles de fibrinógeno en el tercio superior tienen un riesgo relativo de enfermedad cardiovascular futura 2.3 veces mayor que los individuos con niveles en el tercio inferior. Los mecanismos que aumentan el riesgo además del incremento de la viscosidad plasmática son el incremento en la agregabilidad plaquetaria y la proliferación del músculo liso vascular.

La proteína C reactiva ultrasensible (PCRu): es uno de los biomarcadores menos costoso, mejor estandarizado y ampliamente disponible, posee una variación década tras década similar a la del colesterol. Es un biomarcador de inflamación vascular de bajo grado que puede ser usado en pacientes con puntaje intermedio de riesgo de Framingham. La inflamación de la pared vascular inducida por citocinas primarias como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral, activan otra citocina mensajera, la IL-6, que modifica la síntesis proteica a en el hígado, generando reactantes de fase aguda como la PCR, el ICAM-1, la proteína amiloide A y el fibrinógeno.

Los valores medios de la PCR son de 0.8 mg/L y menores de 3 mg/L en 90 por ciento de la población sana. La PCRu mide valores mínimos de 0.1 mg/L y constituye uno de los principales biomarcadores para la evaluación del proceso de inflamación en ateroesclerosis y de ruptura de la placa ateromatosa. Los niveles de PCRu menores de 1, de 1 a 3, y mayores de 3 se definen como riesgo cardiovascular leve, moderado o severo respectivamente.

Bibliografía

Solano A., Playán A., López-Pérez M., J Montoya J. Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano. Salud pública Méx vol.43 no.2 Cuernavaca mar./abr. 2001

Arredondo Falagán A, Venet Cadet G., Román Guerra O., Ramírez Delgad E. Bases moleculares de las enfermedades mitocondriales. Facultad de Medicina No. 2, Santiago de Cuba,Cuba.
^II Hospital Infantil Norte "Dr. Juan de la Cruz Martínez Maceira". 2012. Santiago de Cuba.