Alteraciones en la transcripción

Genes del sistema renina angiotensina

Los genes y el polimorfismo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) han sido objeto de diversas investigaciones recogidas en varias revisiones con resultados no coincidentes. La variante alélica A1116C/AT 1 en el gen del sistema renina-angiotensina se estudió por Robattu y cols y se encontró una asociación con la ECV isquémica. Esto fuemás evidente en el subgrupo de pacientes hipertensos.

Con un OR 1.21de Casas y cols  identificaron al gen de la ECA, polimorfismo inserción/deleción, en asociación estadísticamente significativa con la ECVisquémica.

Um y cols.49 estudian el genotipo ECA/DD y no encontraron asociación con la ECV isquémica.

Li y cols investigaron el polimorfismo del gen de la ECA-1 en sus genotipos II, ID y DD y encontraron que solamente el genotipo ID fue superior en pacientes con ECV isquémica que en controles. El RR en el grupo de pacientes fue de 1.2. Aquellos individuos que presentaron el genotipo ID asociado al genotipo TT o CT de la RMTHF fueron más susceptibles para la ECV isquémica.

Szolnoki y cols reportan que el genotipo DD del gen de la ECA solo o en combinación con el genotipo de la RMTHF 677T fue altamente específico para enfermedad isquémica de pequeños vasos. Se pone en evidencias que aún son necesarios nuevos estudios a fin de precisar cuáles son los genotipos del gen de ECA que realmente constituyen FR en la ECV isquémica.

La fosfodiesterasa 4D (FDE 4D)

Mediante el linaje y los estudios de asociación se logró identificar el llamado “primer gen asociado con la ECV poligénica,” la PDE 4D, localizado en el cromosoma 5q 21.3

En Islandia se demostró que el gen FDE 4D es un FR para la ECV isquémica, con el objetivo de ver el comportamiento en Estados Unidos de Norteamérica Zee y cols.50 evaluaron nueve nucleótidos simples del gen FDE 4D en 259 pacientes y 250 controles y no hallaron diferencias en los genotipos y alelos entre pacientes y controles. Pero al aplicar la regresión logística ajustando FR tradicionales sí se demostró asociación con el genotipo SNP56, en hombres blancos y sin hipertensión arterial.

Estudiando una población del nordeste de Suecia, Nilsson-Ardnor y cols concluyeron que diferentes alelos del gen de la FDE 4D en la región 5q confieren susceptibilidad o protección a la ECV isquémica en esta población al igual que en Islandia.Salen y cols estudiaron en una población paquistaní tres polimorfismos en el gen de la FDE 4D en 200 pacientes con ECV isquémica y 250 controles. El marcador SNP 83 (rs966221) se asoció de manera significativa con esta enfermedad, en análisis univariado y multivariado.

Un estudio con mujeres blancas en Estados Unidos de Norteamérica ejecutado por Brophy y cols.53 en 248 pacientes con ECV isquémica y 560 controles mostró que los nucleótidos SPN 9, 42, 219 y 220 se asociaban con la enfermedad en mujeres sin hipertensión arterial y el SNP 175 se asoció en mujeres con hipertensión arterial. Concluyen estos autores que la hipertensión arterial tiene su efecto en estos resultados.

Meschia y cols en población norteamericana, hallaron asociación entre el polimorfismo de nucleótidos simples y haplotipos del gen de la FDE 4D con la ECV isquémica.

Kublenbaumer y cols evaluaron el polimorfismo de un nucleótido simple del gen de la FDE 4D y su asociación con la ECV isquémica en una población alemana sin encontrar la asociación que se reporta en Islandia.

Proteína activadora de la 5 lipooxigenasa (PA 5LOX)

En el estudio citado anteriormente24 no reportan la asociación entre el gen de la PA 5LOX y la ECVisquémica.

Zee y cols valoran diez variantes genéticas de la PA5LOX y dos haplotipos Hap A y Hap B en pacientes y controles, hombres blancos con ECV isquémica. No encontraron evidencias de asociación.Estudiando la variante genética Hap A en el gen que codifica la A 5LOX, Helgadotter y cols  hallaron un RR de 1.36, una asociación débil.

Aunque hay más evidencias en la asociación entre el gen de la FDE 4D y la ECV isquémica que el existente entre esta enfermedad y el gen de la PA 5LOX es necesario profundizar en las investigaciones con el objetivo de arribar a conclusiones que permitan definir políticas futuras en esta enfermedad.

Polimorfismos genéticos queafectan al sistema de la coagulación. Diversos polimorfismos genéticos que afectan al sistema de la coagulación han sido estudiados con resultados contradictorios.20 La importancia del polimorfismo genético se estableció al reconocerse la resistencia de la actividad de la proteína C debido a la acción de la misma sobre el sistema de la coagulación. La combinación de este polimorfismo genético con FR modificables de la ECV isquémica puede tener un efecto sinérgico, más en individuos jóvenes, lo que hace más difícil su estudio.

Polimorfismo del gen de la protrombina. Grossmann y cols estudian varias mutaciones entre ellas la del polimorfismo del gen de la protrombina G20210A, el OR fue de 0.33 y concluyeron que en menores de 50 años este polimorfismo no constituye FR para la ECV isquémica. Robattu y cols Madonna y cols  llegan a iguales criterios en sus estudios.

Lalouschek y cols en pacientes mayores de 60 años no encuentran diferencias entre pacientes y controles mujeres pero en hombres fue mayor la presencia de la mutación G20210A. No hallaron interacción entre esta mutación y otros FR de ECV isquémica.

En una revisión de la literatura Casas y cols en estudios en blancos y con imágenes reportan un OR de 1.44 asociación estadísticamente significativa. Igual criterio expresan Aznar y cols.60 en adultos jóvenes con ECV isquémica criptogenética en población medite[1]rránea.

Pezzine y cols estudian el efecto acumulativo de diversas variantes genéticas, entre ellas la 20210A y reportan significación estadística para un solo polimorfismo, con dos o más, tanto global como estudiando fumadores o no fumadores, así como en hipertensos o no hipertensos.

Polimorfismo del factor V Leiden. Al estudiar la mutación en el factor V Leiden G1691A y después de ajustar: hábito de fumar, hipertensión arterial e hiperlipidemia, Grossmann y cols reportan la asociación de este factor con la ECV isquémica (OR de3.19)

Casas y cols en su revisión hallaron asociación significativa con el factor V Leiden Arg506Gln (OR de 1.33).

Pezzine y cols estudian el efecto acumulativo de diversas variantes genéticas, en una, dos o tres asociaciones y fue el factor V Leiden G1691A uno de los estudiados con resultado positivo en los tres aspectosanalizados.

En pacientes mayores de 60 años con ECV isquémica o isquemia cerebral transitoria, Lalouschek y cols no encuentran diferencias significativas entre pacientes y controles al estudiar el factor V Leiden pero sí en mujeres fumadoras.

Al estudiar la mutación en el factor V Leiden, Madonna y cols no hallaron diferencias significativas entre pacientes y controles. Aznar y cols presentan iguales conclusiones en ECV isquémica criptogenética.Robattu y cols  arriban a iguales resultados en pacientes juveniles con ECV isquémica.

Polimorfismo genético del fibrinógeno. Los estudios del polimorfismo genético del fibrinógeno se han realizados en una variedad de genotipos.

Estudiando el polimorfismo en el fibrinógeno alfa y el beta Robattu y cols no encontraron que ejercieran un significativo efecto en la ECV isquémica.

Lim y cols reportan una disminución en la permeabilidad del coagulo en presencia del fibrinógeno A alfa312Ala comparado con el 312 Thr.

El estudio del alelo -455A del gen del fibrinógeno realizado por Martiskainen y cols.62 en un modelo de regresión logística con varios FR mostró asociación conel genotipo A en pacientes con tres o más infartos lacunares, se incrementa el riesgo en hipertensos

fumadores. Dong y cols también valoran el alelo -455A como posible FR independiente para la ECV isquémica.

Van Goor y cols estudiaron el polimorfismo -148C/T del gen del fibrinógeno y sus niveles en pacientes con ECV isquémica, el OR no mostró asociación y los niveles elevados de fibrinógeno en la primera semana representan una respuesta de fase aguda según los autores.

Al estudiar la asociación del polimorfismo de los genes de diversos elementos: ECA I/D; apolipoproteína E epsilon 4 y 3; RTHF 677C/T y beta fibrinógeno -148C/T Gan y cols hallaron alta incidencia de ECV isquémica en los genotipos CT/TT del beta fibrinógeno que aumenta en los fumadores y los que consumen alcohol. Estos resultados se observaron asociados a los elementos antes citados.

 Polimorfismo del gen del factor XIII. Lim y cols estudian el factor XIII Val34Leu y dosifican el fibrinógeno, reportan incremento de los valores de este con disminución de la permeabilidad en presencia del factor XIII alelo Val 34 comparado con el alelo Leu34. Casas y cols en su revisión no encontraron asociación estadísticamente significativa con el polimorfismo del factor XIII y la ECV isquémica. En igual sentido se expresan Endler y cols.66 dividendo los pacientes por subgrupos y estratificados por diversos FR.

Polimorfismo genético del activador tisular del plasminógeno (ATP). La trombosis se ve en pequeños y grandes vasos en muchas ECV isquémicas. El primer mediador en la fibrinólisis es el ATP. Su liberación está influida por el polimorfismo del ATP 7351C/T.67

Jannes y cols estudian el genotipo del ATP -7351 C/T en pacientes con ECV isquémica lacunar y no lacunar comparado con controles sin ECV, mediante regresión logística ajustan diversos FR. El genotipo T/T fue el único que se asoció en pacientes con infartos lacunares no así en los no lacunares. Lo valoran como un FR independiente.

Jood y cols estudian además el activador/inhibidor del plasminógeno tipo 1 (AIP 1) 675 4G/5G. Ninguno de ellos mostró asociación significativa con la ECVisquémica.La combinación ATP CC/IAP 1 4G/4G presentó efecto protector.

Van Goor y cols investigaron los niveles del AIP-1 y el polimorfismo genético AIP 1 4G/5G y encontraron que fueron fuertes FR en la ECVisquémica.

Receptores plaquetarios de glicoproteínas (Glp).Diversas variantes hereditarias de las Glp plaquetarias pueden estar asociadas con la ECV isquémica, para estudiarlas Reiner y cols investigaron en 36 pacientes con ECV isquémica y 346 controles las variantes alélicas 897T, Met (145) y Ser (843). La primera se asoció con dos veces el incremento del riesgo de esta afección, la segunda fue más evidente en homocigotos de la Glp Ib alfa y la tercera de la GlpIIb, aumentó en cinco veces el riesgo en hipertensas o diabéticas. Estas investigaciones se realizaron en mujeres jóvenes.

Sonoda y cols investigan el polimorfismo (145) Thr/Met de la cadena alfa de la Glp Ib alfa. Los genotipos (145) Met (T/M y M/M) fueron más frecuentes en pacientes que en controles p = 0.0005, esto más evidente en menores de 60 años o sin FR cardiovasculares, también en mujeres no fumadoras. Concluyen que el alelo Met es un FR independiente asociado a la ECVisquémica.

Maakaroun y cols reportan dos gemelos con historia de ECV isquémica homocigotos para alelo alfa 2807T. No tenían otros FR convencionales y sí antecedentes familiares de ECV isquémica.

La frecuencia de los alelos 1b y 2b del HPA 1a/1b y HPA 2a/2b en el polimorfismo de las Gpt plaquetarias fueron investigadas por Meiklejohn y cols.73, quienes concluyeron que aunque la activación plaquetaria se ve en la ECV aterotrombótica, ésta es independiente de los genotipos estudiados.

El polimorfismo genético de la Gpt IIb/IIIa para Rubattu y cols. no ejerce un efecto significativo como FR en la ECV isquémica.

Como se puede observar en esta breve revisión se mantienen las discrepancias entre los investigadores y es necesario profundizar en los estudios para esclarecer el verdadero rol de los polimorfismos genéticos en los diferentes elementos de la coagulación y del sistema fibrinolítico.

Polimorfismo genéticode la apolipotroteína E (apo E)

La apo E está asociada con el metabolismo del colesterol y puede ser un FR para la ECV isquémica y por esta razón Sudlow y cols realizaron una revisión y meta-análisis concluyendo que el alelo epsilon 4 de la apo E conteniendo el genotipo epsilon 4+ es un FR para el infarto cerebral, esta asociación es más fuerte para grandes arterias. Gan y cols reportan que en fumadores la asociación del polimorfismo del beta fibrinógeno CT/TT y el alelo epsilon 4 y 3 de la apo E aumentan el riesgo de ECV isquémica. Um y cols estudiaron los mismos alelos y encontraron asociación con la ECV isquémica.

Casas y cols en un meta-análisis no encontraron asociación entre el polimorfismo de la apo E y la ECV isquémica. Kolovou y cols en pacientes con eventos isquémicos vasculares, en general, tampoco hallaron esta asociación.

Los estudios realizados para demostrar la asociación entre el polimorfismo genético de la apo E y la ECV isquémica hasta el momento actual muestran resultados contradictorios.

Polimorfismogenético de la paraoxonasa

Por su relación con la inflamación y la ateroesclerosis el polimorfismo genético de la paraoxonasa ha despertado interés; sin embargo se señala que su actividad es mejor predictor de la ECV isquémica.

 Jarvik y cols estudiaron los aplotipos -162/-108/-55/-192 y no hallaron que fueran predictores de las variaciones en la actividad de la paraoxonasa 1. Ranade y cols sí reportan el polimorfismo Gln 192 Arg de la paraoxonasa 1 en análisis multivariado como asociado a la ECV no así en las paraoxonasa 2 y 3.

Otros polimorfismos genéticos han sido reporta dos como son los de la sintetasa del óxido nítrico,receptor alfa de estrógeno, subunidad beta proteína

G, transferasa del glutatión 1,proteína 2 unida a ácidos grasos AT54, péptido natriurético atrial G664A, receptor CD4 de liposacáridos. Estima mos que su revisión sería extender excesivamente este trabajo. Al final podemos afirmar que las investigaciones de los polimorfismos genéticos y su posible relación con la ECV isquémica recién comienzan y son necesarios estudios multicéntricos para el aumento del número de pacientes, así como profundizar en las investigaciones de laboratorio.

Bibliografía

Acosta H., Cuesta H., Maragoto C. Genética y enfermedad cerebrovascular isquémica. Revista mexicana de Neurociencias. Habana. 2008